放射免疫医疗新时代（2）：CAR-T细胞免疫疗法
随着肿瘤免疫调控机制逐渐清晰和基因改造技术不断提高，肿瘤免疫治疗领域发展空前，一项项创新免疫治疗技术为人类抵抗肿瘤提供了更多的武器，也让屡战屡败的临床医务人员和科学家们重拾信心。
当前的问题在于，癌症免疫疗法是利用人体自身免疫系统来攻击癌细胞的方法，然而，每个人的免疫系统强弱不同，尤其癌症患者，本身的免疫系统能否产生足够的免疫细胞是一个至关重要的问题，也是影响免疫疗法绩效的关键。
免疫疗法被医学界广泛用于肿瘤治疗领域其实已有百年历史。早在1893年，科里（Coley）意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，可说揭开了肿瘤免疫疗法的序幕，只是这项发现未受关注。直到1991年Weissman首次报道了CIK细胞抗肿瘤的疗效评估，人们才将目光聚集在肿瘤免疫疗法；到2010年，美国FDA批准首个DC疫苗赏识，肿瘤疫苗开始在肿瘤免疫疗法领域领跑；之后陆续加速免疫疗法的发展步伐，从非特异性免疫刺激剂到肿瘤疫苗、针对免疫检查点阻断的单克隆抗体到过继细胞免疫治疗，肿瘤免疫疗法彻底成为最红红火火的研发热点。
最近5年，免疫检查点单抗药物CTLA-4抗体Ipilimumab、PD-1抗体Pembrolizumab、Nivolumab等相继上市，还有CAR-T细胞免疫治疗、树突状细胞免疫疗法等新技术的深入研究，免疫治疗的概念越来也深入人心，并且逐渐获得认可，医学界视之为肿瘤治疗领域最具前景和最有可能治愈癌症的方向。
盘点现有的肿瘤免疫疗法，主要有细胞因子等生物反应调节剂疗法、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、细胞转移技术（基因工程修饰）五大类型。
单克隆抗体是针对人体特别目标（特定肿瘤）而设计的药物，可让身体免疫系统反应，摧毁癌细胞，其他类型的单克隆抗体能够“标志”癌细胞，让免疫系统更容易找到并摧毁敌人。这些类型的单克隆抗体被称为目标疗法。
许多种类的免疫疗法都使用单克隆抗体，目的是针对某些身故才能在癌细胞表面的抗原（身体内的杂质）。这些单克隆抗体会拴在癌细胞上，同时召唤免疫系统中其他战友们一起对抗敌人。
单克隆抗体最常被单独用于治疗癌症，所以也被称为“裸露单克隆抗体”（naked mAbs），其他情况下则称作共轭单克隆抗体（Conjugated Monoclonal Antibodies），会与一种放射性物质（radioactive substance）配对并注射到血液中，也就是当前正积极发展的放射免疫疗法。
免疫检查点抑制剂则是去除年以系统障碍的药物，协助免疫系统确认与攻击癌细胞。
癌症疫苗是植入身体以激发免疫系统对癌细胞反应的物质，细胞转移则是一种尝试刺激身体T细胞天然对抗癌细胞能力的疗程。
【目前几种主要的免疫检查抑制单抗药物】
★Ipilimumab
第一个用于免疫检查点抑制的单抗药物，主要用于晚期黑色素瘤的二线治疗。2011年3月获美国FDA批准，7月获欧洲EMA批准在欧美使用。作为首个可明确延长转移性黑色素瘤患者存活期的药物，Ipilimumab通过与CTLA-4结合阻断CTLA-4与其配合体相互作用，增加T细胞的活化与增殖，使人体自身免疫系统识别，定位并作用于黑色素瘤，可显著提高晚期黑色素瘤患者的存活率，有效延长生命期3.5个月。
★Pembrolizumab
由默沙东研发，是第一个获得FDA批准的PD-1阻断抗体，亦即用于肺癌治疗的KEYTRUDA。初步临床证据证明，此单抗药物可提供与现有治疗药物相比的实质性进展。2014年9月，根据肿瘤的应答率和应答的持久性，FDA通过加速批准程序，批准其用于接收Ipilimumab单抗疗法庵后不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗；而后陆续在2015年7月获欧洲EMA批准、2016年9月获日PMDA批准上市。
★Nivolumab
日本制药场上联合研发的单抗药物，2014年获日本PMDA及美国FDA批准用于治疗黑色素瘤患者，2015年扩展至用于治疗非小细胞型肺癌，成为首个以PD-1为靶点的肺癌免疫治疗药物。
目前，免疫疗法在晚期肺癌的使用较为深入和研究广泛，对于晚期肺癌的第三期临床实验报告纷纷出炉，疗效已通过大量研究获得医学界认可。
我国卫生部也在年前核准两种适用于不同晚期肺癌患者的肺癌免疫药物——Tecentrior（Atezolizumab）和Keytruda（pembrolizumab），以应付我国日益增加的晚期肺癌治疗需求。
本地临床肿瘤专科顾问拿督莫哈末伊布拉欣华希医生（Dato’Dr. Mohamed Ibrahim bin Dato’A.Wahid ）解说，Atezolizumab是一种注射处方药物，主要适用于病情进入晚期阶段的患者，或者使用含铂药物化学治疗或标靶治疗无效的患者。这种免疫药物的机制是与自体免疫系统相互产生作用，目前已获多国医药监管机构核准作为针对PD-L1蛋白质的癌症免疫疗法，与身体的免疫系统相互作用攻击癌细胞。
PD-L1是人体内的一种蛋白质，只有抑制人体免疫系统对抗癌细胞的功能，在健康的免疫系统下，存在T细胞的PD-L1分子会发挥“关闭装置”作用，避免这些分子“敌友不分”攻击正常细胞。部分含有大量PD-L1分子的癌细胞，可以自我隐蔽、避免被T细胞发现及消灭，而这种免疫里爱哦发药物的功能，就是阻断PD-L1的活性，从而激活人体对于癌细胞产生免疫反应。
研究显示，接受此药物治疗的患者，中位存活期比标准化疗组别高，也能为患者带来更持久的抗肿瘤免疫反应。
【过继细胞免疫疗法：CAR-T细胞免疫疗法】
T细胞是一种白血球细胞，也是免疫系统的一部分。
免疫疗法的机制原理，就是基于免疫系统的T细胞和肿瘤之间的相互作用，T细胞能够辨识并对抗癌症，而另一方面癌细胞可能通过各种途径躲避T细胞而让癌细胞增长。
免疫疗法的概念，就是要阻断这种相互作用，让T细胞能够顺利辨识和攻击癌细胞，这种类似疫苗原理的技术，就是近年的免疫疗法重点研究之一“CAR-T细胞免疫疗法”。
CAR-T是指嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞，CAR-T疗法的关键在于通过基因修饰，使T细胞表达特殊设计的CAR，然后在体外增殖，再输注到患者体内。通过CAR与靶细胞表面抗原的特异性结合，T细胞能够精准识别靶细胞，进而杀死癌细胞，达到治疗肿瘤的目的。
CAR-T细胞免疫疗法的操作机制，就是研究人员从肿瘤中抽取T细胞，接着区隔出最活跃对抗病患身体癌细胞的T细胞，或是修改细胞内的基因，让它们可以更有效找到并摧毁病患身体中的癌细胞。病患或许会接受减少免疫细胞的疗程，之后T细胞将在化验室中繁殖生长，并且透过针管注入静脉输回患者体内。在化验室中反之T细胞的过程大约2周到9周，依据细胞成长速度而定。
用马来西亚细胞科学与治疗临床科研、肿瘤免疫学科杨森捷教授（Prof Dr HKK Yeo）的说法简单解析，这项技术就和活化疫苗的原理相似，通过人工技术抽取肿瘤细胞抗原和T细胞，在实验室制造/激活更多的免疫细胞，而后回输患者体内，让免疫细胞能够辨识和记住有关的肿瘤细胞，继而展开攻击，歼灭敌人。
在抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心执行者，首先被T细胞受体介导的抗原识别讯号激活，同时众多的共刺激讯号和共抑制讯号调节T细胞反应，这些抑制讯号即为免疫检查点。
“聪明”或“狡诈”的肿瘤细胞往往可通过免疫检查点抑制T细胞激活，屏蔽T细胞的辨识功能，从而避开攻击，而激活T细胞的免疫检查点抑制剂如CTLA-4和PD-1也因疗效彰显而得到广泛关注。
CTLA-4全称为“细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4”，其抑制性通路可对T细胞的活化具有抑制作用。正常情况下，T细胞的激活仰赖于第一讯号（抗原体复合物的形成）和第二讯号（B7介导的活化细胞）双活化，而CTLA-4与B7结合将产生抑制性讯号并抑制T细胞活化。
至于PD-1则是“程序性死亡受体-1”，是活化的T细胞表达的另一种关键免疫检查点受体，肿瘤细胞通过对PD-1通路的利用来逃脱免疫系统的侦测，从而引起肿瘤特异性T细胞辨识功能丧失。T细胞表面的PD-1会在外周与肿瘤细胞或基质细胞表面表达的PD-1配体PD-L1或PD-L2结合，发挥抑制作用，避开免疫系统对肿瘤细胞的清除。
所以，抑制PD-1与PD-L1的结合，可增加T细胞的免疫反应，从而提高抗肿瘤活性。
杨森捷说，用于肺癌的KEYTRUD靶向免疫药物就是抗PD-L1抗体的一种，但是属于“被动”型的免疫疗法，而CAR-T细胞免疫疗法则是主动型的方式，即注射入体内，激活免疫系统，补充或加强免疫细胞（T细胞），杀死癌细胞。
“PD-L1则是被动式的，通过口服或注射进体内，打破肿瘤细胞的障眼法，让免疫细胞侦测和辨识到癌细胞，继而攻击敌人；而CAR-T细胞疗法则是抽取患者体内的T细胞，用抗原激活更多的免疫细胞，强化免疫系统能力。”
他强调，CAR-T细胞免疫疗法是100%的免疫细胞反击，即使对儿童癌症也有显著疗效，而他认为比起其他被动型的细胞技术，这项技术具有很大的发展潜能，未来将会更先进。
其他以自体免疫细胞为基础的过继细胞免疫疗法包括自体细胞免疫疗法（Cytokine-Induced Killer，CIK）和自然杀伤T细胞免疫疗法（Natural Killer T，NKT），另外就是肿瘤疫苗型的树突状细胞免疫疗法（Human Initiated Therapeutic Vaccine，HITV）。
由于CIK细胞疗法的临床研究效果欠佳，仅以“简单粗暴”的方式，把T细胞从人体内抽取出来，让它们扩散后再回输到人体，既非HITV的传输讯号功能，也不如CAR-T的灵活精明，而是像瞎子一样，撞到敌人就能杀敌，撞不到敌人就束手无策。
因此，CAR-T和HITV是目前重点研究的两大细胞免疫疗法。
近年，过继细胞免疫治疗虽是研究热点，却也存在争议，而业内人士对于过继细胞免疫疗法一直注入了许多的期待。
所谓过继细胞免疫疗法，是指通过回输体外培养扩增的有抗肿瘤活性的免疫稀薄啊，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应的肿瘤治疗方法。其中，利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T细胞）治疗技术发展孙素，显示出良好的靶向性、杀伤活性和持久性，为过继细胞免疫疗法提供了新的有效解决方案。
目前，CAR-T技术已发展出四代不同的结构。
第一代CAR-T细胞是将免疫球蛋白样scFv和FcεRI受体(γ链)或CD3复合物(ζ链)胞内结构域融合形成嵌合受体。由于T细胞的完全活化有赖于双讯号和细胞因子的作用，其中第二讯号为协同刺激好，通过CD28+/B7等重要的共刺激分子，促进IL-2合成，并使T细胞充分活化及免于凋亡。问题在于，这一代的细胞活性差，体内存活时间短。
第二和第三代CAR在嵌合受体上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子，以提高T细胞的细胞毒性、增殖活性、维持T细胞应答、延长T细胞存活时间等等。
第四代CAR-T细胞则加入了细胞因子或共刺激配体以进一步增强T细胞应答，或加入自杀基因以在需要时使用CAR-T细胞自我毁灭。
近年，CAR-T细胞技术在白血病（血癌）、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤治疗中，皆显示令人鼓舞的效应。但是，目前临床研究中大多使用的仍然是第二代CAR-T细胞结构。第三代和第四代要进入临床阶段，仍有一段时间。
目前，美国已批准了几种CAR-T细胞疗法——用于儿童和年轻成人的晚期或复发性急性淋巴细胞白血病的CAR-T细胞疗法、针对某些类型的晚期或复发性大B细胞淋巴瘤的CAR-T细胞疗法。
其他用于治疗不同类型癌症的CAR-T细胞疗法仅可用于临床实验。此外，全世界也都在积极开展CAR-T疗法的临床试验，包括英国、瑞典、日本等等，而在美国进行的试验占了将近50%，其中大部分为血液肿瘤试验、涉及非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等等。
宾西法尼亚大学医院、费城儿童医院、美国癌症研究院（NCI）、Fred Hutchinson癌症研究中心、几年斯隆凯特琳癌症中心和西雅图儿童医院等等，是最早开展CAR-T细胞疗法的研究机构。
新兴生物制药公司如Juno、Kite、Celgene、Cellectis、Bluebird，传统制药公司如诺华、葛兰素史克、辉瑞、强生等也纷纷投入CAR-T疗法的研发，推动
【下篇~~由日本医学家莲见贤一郎主导研发的“树突状细胞免疫疗法”（HITV）以树突状细胞作用特性对抗癌症，获2011年诺贝尔生理暨医学奖，成为CAR-T细胞免疫疗法以外的另一热点。】
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百年抗癌战役：放射免疫医疗新时代（1）
百年抗癌战役：放射免疫医疗新时代（3）
百年抗癌战役：放射免疫医疗新时代（4）
百年抗癌战役：放射免疫医疗新时代（5）
