放射免疫医疗新时代（3）：树突状细胞免疫疗法（HITV）
免疫疗法日臻成熟，由日本医学家莲见贤一郎（Dr.Kenichiro Hasumi）主导研发的“树突状细胞免疫疗法”（HITV）以树突状细胞作用特性对抗癌症，获2011年诺贝尔生理暨医学奖，成为CAR-T细胞免疫疗法以外的另一热点。
这项仍在研究阶段的免疫疗法的优势在于，既可搭配常规疗法（比如放疗和化疗）“三国联军”消除肿瘤病灶，而后在“维持期”注射树突细胞，无需再进行常规治疗即可防止新病灶发生及癌细胞复发。
虽然这项技术仍在临床研究阶段，但我国的大学和私人医疗机构早在10年前就和日本的癌症实验室合作，对于HITV具有一定的认识和参与度。
HITV疗法是将患者本身免疫细胞中的树突细胞（Dendritic Cell，DC）训练成会辨认癌细胞上抗原的特种部队，再将这些辨识癌细胞的技巧或讯息传递给有狙杀癌细胞作用的T细胞。这些杀手免疫细胞便可快速且准确地锁定辨认体内的癌细胞，从而展开狙击行动。
简单来说，HITV就是活化人体免疫系统，以辨识和清除体内残余的癌细胞，达到预防癌症复发和癌细胞转移的效用，而“个人化治疗方案”（根据病患情况量身定制的治疗方案）是最大个特色，每一名接受HITV治疗的患者，树突状细胞都取自患者本身。
这项治疗技术分两个阶段，首先是从患者体内抽取免疫细胞，在实验室培养未成熟的树突状细胞，之后输注回病人的肿瘤部位，重新引入体内，作为“侦察兵”追捕癌细胞，同时为“步兵”收集讯息，一旦讯息被传递，士兵（杀手T细胞）将展开特别攻击行动，摧毁敌人（癌细胞）。
第二阶段则是综合放射疗法，比如采用螺旋刀影像导引系统（Tomotherapy），二次注射经过培养的树突状细胞到肿瘤部位，如今的放疗技术已能精确地对准肿瘤，一网打尽癌细胞而不伤及周边正常细胞。至此，算是完成最后的清理工作（清理残余的癌细胞）。
HITV疗法和放疗及化疗的并用，大幅提升了抗癌的成功率。此外，透过HITV诱导出的CTL细胞，在体内和癌细胞作战后，将这种杀癌技能不断在体内传递，形成一个庞大的讯息传递网，塑造体内成为高免疫力环境，降低复发几率，延长缓解期。
本地细胞科学与治疗临床科研、肿瘤免疫学科杨森捷教授（Prof Dr HKK Yeo）就是其中一名对HITV具有一定了解的医学人员，目前在新加坡和香港进行肿瘤免疫学研究项目。
用他的话形容——树突细胞就是“破译和讯息使者”，传递讯息给T细胞，破除敌人设下的屏障，确认敌人，击杀歼灭，并且留下档案记录，让敌人无所隐藏和遁逃。
这项自体免疫治疗性疫苗于2005年研发，主要用于晚期癌症病患，尤其是患有弥漫性大B型细胞淋巴瘤（Diffuse Large B Cells Lymphona，DLBCL）却对常规治疗无效，并且面对癌细胞复发或转移的患者，亦即复发性或顽固弥漫性大型B细胞淋巴癌（Relapsed/Refractory Diffuse Large B Cells Lymphoma）。
既有的常规治疗已对这些重症患者无法奏效，因此，针对晚期癌症患者的各种免疫疗法，包括HITV，重点就在于帮助病患缓解疼痛症状，提升生活品质，延长存活期。
据知，我国大学医院和私人医学机构早在10年前已和HITV实验室达成合作关系，其中国大医药中心（UKMMC）公开正选符合资格的复发性或顽固弥漫性大型B细胞癌患者参与结合多种癌症疗法的临床实验，比如调强放射治疗（Intensity Modified Radiation Therapy，IMRT）、免疫治疗以及细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes）等等。
这就是正在发展的放射免疫治疗新模式，也是杨森捷多次提及的“未来5年至10年将走向综合免疫治疗新趋势”。
“未来CAR-T细胞免疫疗法和HITV免疫治疗性疫苗将会双剑合璧，加上持续精进的医疗科技辅助与配合，势必为肿瘤治疗领域带来新的突破，解决更多的既存问题或瓶颈。”
百年的抗癌战役一再证明，没有单一有效及全面的抗癌技术，综合各项技术的强项联合抗癌，才能发挥最强大的力量和效果，不论是放射免疫治疗或综合免疫治疗皆同理。
【树突状细胞免疫疗法的研究成果】
如今，全球细胞免疫治疗技术日新月异，研发领域不断突破，技术优化升级，加速为人类疾病带来新的治疗方法，尤其是美国、德国、日本等医疗水平发达的国家，对树突状细胞的研发和临床应用，始终是走在世界前列。
2010年4月，美国FDA批准了首个癌症治疗疫苗“Sipuleucel T”（或称PROVENGE）用于晚期前列腺癌的治疗，成为第一个在美国获准用于治疗的树突状细胞疗法，开创癌症免疫治疗新时代，而科研人员为这项努力整整花了20年的时间。
另外，德国癌症治疗专家法兰克甘索治（Frank Gansauge）教授带队研发名为LANEX-DC的树突细胞免疫疗法，利用肿瘤抗原对患者自体树突细胞进行特异性免疫刺激培养，以树突细胞为基础的肿瘤疫苗技术。这项技术通过采集患者血液、分离、筛选出高纯度树突细胞，混合细胞因子、肿瘤特异性抗原（PAP）等物质进行培育，活化树突细胞，再回输患者，激活患者体内的T淋巴细胞，从而产生针对大量表达PAP的肿瘤细胞的免疫杀伤细胞，消灭癌细胞。
日本的免疫细胞疗法发展也已超过20年。2013年，莲见贤一郎在《Oncoimmunology》国际期刊上发表HITV免疫细胞治疗的研究成果，患者在接受为期一年的治疗后，有62%完全缓解，13.5%部分缓解，治疗有效率高达75%，被视为是各项免疫疗法当中最有潜力和最成功的新手段。
如今，日本的细胞免疫治疗技术已更新至第五代，即个性化的精准复合细胞免疫疗法，临床应用包括膀胱癌、子宫颈癌、头颈部癌、子宫内膜癌、卵巢癌、平滑肌肉瘤等，治愈率可高达70%至80%。全球已有超过数万人接受HITV临床治疗。
截至2019年，治疗肿瘤的树突细胞疫苗的临床研究至少有54项，在治疗实体肿瘤方面表现最为成功，迄今用于临床治疗多项已知的恶性肿瘤，包括头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膜腺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、彗癌、肾癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、皮肤癌、部分恶性淋巴瘤。
全球其他国家也都竞相投入树突细胞免疫治疗研究，但收效甚微，远远不比上述美国、德国和日本这几个佼佼者。
【树突状细胞免疫治疗型疫苗适用于哪些患者？】
★肿瘤手术前保质较差、术后恢复较慢、且害怕隐匿性肿瘤细胞没有被彻底根除的患者
★放疗、化疗之后，免疫力低下、副作用反应明显（比如食欲减退、脱发、皮肤炎症等）、期望增加放化疗效果的患者
★害怕放化疗的毒副作用，希望利用其他治疗方法达到治疗效果的患者
★晚期癌细胞已扩散至全身，但常规治疗已失效，期望延长生存期及提高生活质量的患者
说穿了，HITV和CAR-T的原理接近于疫苗研发，抽取活性细胞体外培植抗原，再输注回体内让细胞辨识和记忆，因而列为“肿瘤疫苗”属性，不同的是，疫苗用于感染之前的预防措施，免疫疗法用于发病之后的治疗之策。
相比HITV和CAR-T细胞免疫疗法，HITV并非抽取肿瘤抗原激活更多的杀手免疫细胞，而是繁殖“讯息兵团”（树突细胞），发出辨识讯息给免疫细胞的“狙击兵团”（T细胞），CAR-T细胞免疫疗法则是培育更多的军队和武器，加强免疫大军的击杀能力。
简言之，前者是体外制造，后者是体内激活；前者没有增加免疫细胞，后者则可制造大量T细胞。
“然而，狡诈的敌人不会坐以待毙，在各种变异和烟幕弹的遮掩之下，一些肿瘤讯息并不容易或很难辨识，免疫疗法无法做到万无一失，为避免漏网之鱼，HITV在治疗过程必须综合放疗，负责清理残兵败卒的行动。”
顾名思义，癌症免疫疗法的机制就是利用人体自身免疫系统来攻击癌细胞的方法。但是，每个人的免疫系统强弱不同，尤其癌症患者，本身的免疫系统能否产生足够的免疫细胞是一个至关重要的问题，也是影响免疫疗法绩效的关键。
若患者身体无法产生足够的免疫细胞，再好的免疫药物也只是事倍功半，而现有的几项以激活免疫细胞为基础的治疗技术和研究，重点就是通过主动或被动的方式，增加抗癌大军的炮弹（激活免疫系统产生足够的免疫细胞），辨识和击杀癌细胞。
杨森捷坦言，免疫细胞虽然能够辨识和反击异常细胞，但一个人的免疫细胞是否足够强大却是另一个问题，这也是免疫疗法的重要性，通过各种方式，加强免疫系统不足的患者，让羸弱的免疫系统能够对抗恶性肿瘤，从而达到治疗癌症的目的。
“但是，这种方式能否操作或有效发挥功能的前提在于病人是否有足够的免疫力或足够的免疫系统，也就是能不能够正常的制造正常的免疫细胞数量，若答案是否定的，那就要借助比如CAR-T细胞疗法的帮助，弥补不足。”
他进一步解说，倘若HITV输注回患者体内，打破癌细胞的屏障，免疫细胞辨识到敌人的存在，但是免疫系统的“炮弹”却很有限，力道不足以抗击敌人，必须借助武器（放疗或CAR-T增加T细胞）才能打仗，而相比之下，一些患者难以承受放疗的剂量或抗拒放疗，以增加杀手T细胞的CAR-T细胞疗法则被视为更好的替代选择。
如今摆在眼前的事实，在免疫疗法时代，全球各大药厂都不可能再保持“独善其身”或“各自为政”的传统格局，而是走向“合作”会或“联盟”模式，因为综合免疫治疗将是不可抗拒的趋势，没有单一药物可从头治到尾，而A种药加上B种药，甚至加上C种药，才会有显著疗效。
世上没有100%完美的技术，现有的免疫疗法，仍然存在一些有待改良的弱点。
“首先就是不管任何一种免疫疗法，都只能针对特定目标，而不是“随癌应变”。以CAR-T细胞免疫疗法为例，从患者体内抽取出来的T细胞和肿瘤细胞抗体，可在实验室增殖更多免疫细胞再输注回患者体内，但这只能辨识一种肿瘤抗原，无法辨识其他的肿瘤细胞。”
免疫细胞有数十种，加上蛋白体和基因的复杂度，若说以前是因数目1兆运算，现在则是1000倍，比如癌细胞有58个突变，其中可能只有8个对免疫疗法有效。
简言之，就是目前的细胞免疫疗法仍在“一对一”的形式，只能辨识和针对一个目标，而奸诈的肿瘤细胞却会变异，一旦癌细胞变异，针对某个癌症而增殖的T细胞则等于无用武之地。
相比CAR-T和树突细胞免疫疗法技术各有优缺，后者在辨识肿瘤细胞方面的灵活性比CAR-T细胞免疫疗法“灵活多变”，可辨识不同的肿瘤细胞，而后传递讯息给免疫细胞展开歼灭行动。
但是，CAR-T细胞免疫疗法比起HITV树突细胞免疫疗法，后者扮演的其实是“讯息使者”角色，而不是增加免疫细胞的数量，而CAR-T细胞则是制造更多的士兵和武器，反攻癌细胞。
他指出，病人的免疫细胞有多少，就只有多少，实验室培养的是树突状细胞，而树突状细胞只是收集和传递讯息，没有T细胞的‘杀手’能力。
“这是两者既存的优势和弱点，所以，若未来能够取长补短，双剑合璧，相信能达到更好的效果。”
其三，尽管各种免疫疗法的副作用已越来越少，伤害降到最低，但终归还是那一句事实——没有100%完美无缺的技术，风险再低始终还是存在风险，比如将体外增殖的免疫细胞输注回体内的疗程中，身体状况过于羸弱的患者可能会因承受不了而出现器官衰竭等并发症。这也是医学科研人员致力解决的重要问题之一。
“CAR-T细胞免疫疗法可在不需要放疗配合治疗，直接抽取细胞，在体外制造更多杀手T细胞后输注回体内，但是树突细胞免疫疗法却没有涉及增殖杀手T细胞，所以在情况下要下须采用放疗配合治疗。如此一来，患者可能面对的是放疗的副作用，比如肺癌放疗可能导致肺炎并发症，骨骼疾病放疗则可能出现骨骼伤痛问题，口腔放疗则有口腔糜烂的副作用等等。”
据知，美国迄今未批准HITV技术的使用，主要原因在于已有CAR-T细胞免疫疗法，在两种各有优劣的技术之间可替代选择。
“其实目前不管是CAR-T细胞或是任何免疫疗法，主要都是用于晚期/末期癌症，但是一旦解决了如何拿捏精准度的问题以及能够完全控制副作用，慢慢就会发展到用于早期癌症的治疗。”
目前的细胞疗法仍有许多未尽完善之处，疗程进行到一个阶段（比如2年到5年之后），可能也会出现抗药性，这一点就和化疗一样。一旦产生抗药性，则需采用另一种疗法，比如一名骨癌患者在接受树突细胞免疫疗法5年之后出现抗药性，对这项治疗技术已无反应，即使这项技术可以重复使用，但抗药性意味着治疗无效，患者也可能面对再生其他肿瘤的风险，在此情况下，医疗团队可能需要改用CAR-T细胞免疫疗法。
对于患者和家属来说，不论是手术、化疗、放疗或免疫疗法，最关心的、最想要的是没有副作用、长期治愈的方法，而不是暂时性的治疗，随时有复发和病变风险，这也是部分人抗拒常规治疗而倾向各种标榜安全、自然、无副作用的自然疗法、传统医药、抗癌保健品甚至是偏方的原因。
【肿瘤免疫治疗的优劣势】
笼统来说，免疫疗法虽然改写了癌症治疗的发展史，大大提升和突破晚期癌症的治疗，改变病人的生活素质，减少副作用，但是迄今仍然仅限于部分癌症的治疗，也不适用于所有病人。
癌症看来相似，实际上差别甚大，并非所有肿瘤都含有药物所针对的抗原，与此同理，免疫疗法不适用于所有癌症和患者。其次，免疫疗法到目前为止仍然是“最后的选择”，也就是在其他常规治疗方法无效之后才选用免疫疗法，而经历过各种疗程的患者，免疫系统往往已相当羸弱，生存率也大幅降低，免疫疗法未必能发挥最大绩效。
再者，医疗费用是最大的现实问题，任何一项治疗技术在没有普及化之前，成本必然昂贵，免疫疗法既是最先进，却也难逃这个现实问题，全球私人医疗保险公司通常只会为FDA认可的免疫疗法药物提供保障，所以在多数情况下，接受免疫疗法的最佳方式，就是参与临床试验，但却不是所有患者都符合参与临床试验的条件。
美国和日本等医疗先进国投入数十年时间研究免疫疗法并非没有任何成果。在日本，东京和北海道的研究中心已研究了7至8种免疫疗法技术，除了树突细胞免疫疗法（HITV），还有其他免疫细胞的技术研究也都备受医学界关注，比如NK细胞。
相比而言，手术对于转移性肿瘤的无能为力，化疗及放疗对正常组织细胞的杀伤力，以及靶向药物的易耐药，免疫疗法通过增强患者自身免疫力治疗肿瘤始终是目前最具优势的方法，只是想要真正大规模用于临床及至正式用于肿瘤治疗体系，还需要做很多的科研工作。
据目前所知，马来西亚已获准使用的免疫疗法包括用于肺癌的KEYTRUDA以及Atezolizumab。
政府医院包括吉隆坡中央医院、主要的几家大学医院（国大医院、马大医药中心）和私人医院（宝康医院Beacon、森那美医药中心SJMC、班台医院Pantai、双威医药中心等等）也相继培训相关专科人员，引进用于晚期癌症治疗的免疫疗法。
【下篇~~医学与科技发展日益精进，放射治疗技术也愈见精准，一代又一代地持续改良既存弱点，如今更与免疫疗法联盟作战，肿瘤治疗再迎来革新时代。】
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百年抗癌战役：放射免疫医疗新时代（1）
百年抗癌战役：放射免疫医疗新时代（2）
百年抗癌战役：放射免疫医疗新时代（4）
百年抗癌战役：放射免疫医疗新时代（5）
